Calciumantagonisten wurden einmal fast abgeschrieben. Heute stehen sie wieder auf fast jedem Rezeptblock der Kardiologie. Und ein alter Wirkstoff aus dieser Gruppe zeigt nun, dass er vielleicht weit mehr kann als Blutdruck senken.
Ende der 1960er Jahre untersuchte der Freiburger Physiologe Albrecht Fleckenstein, was Verapamil im Herzmuskel eigentlich macht. Was er dabei herausfand, legte den Grundstein für eine Medikamentenklasse, die heute zu den meistverordneten der Welt gehört: die Calciumantagonisten.
Der Weg dorthin war nicht gradlinig. Schon in den 1970ern wurden Kalziumkanalblocker wie Nifedipin breit eingesetzt, dann folgte in den 1990ern eine handfeste Krise. Heute sind langwirksame Formen rehabilitiert. Und die jüngste Forschung eröffnet ein Anwendungsfeld, das mit Herzmedizin zunächst gar nichts zu tun hat.
Was Calciumantagonisten im Körper tun
Jede Muskelzelle braucht Calcium, um sich zusammenzuziehen. Wenn Calciumionen durch sogenannte L-Typ-Calciumkanäle in die Zelle strömen, zieht sich die Muskulatur zusammen. In den Wänden der Blutgefäße bedeutet das Verengung, mehr Widerstand, höherer Druck.
Calciumantagonisten blockieren genau diese Kanäle. Der Calciumeinstrom sinkt, die glatte Gefäßmuskulatur entspannt sich, die Arterien weiten sich. Dieser Vorgang heißt Vasodilatation, und er senkt den Blutdruck direkt und verlässlich. Am Herzmuskel selbst kommt hinzu: Schlagkraft und Herzfrequenz gehen zurück, der Sauerstoffbedarf des Myokards sinkt.
Ein zweiter Kanaltyp, der T-Typ-Calciumkanal, sitzt vor allem im Sinusknoten und im AV-Knoten. Wer ihn hemmt, verlangsamt die elektrische Reizleitung im Herzen. Das macht bestimmte Calciumantagonisten auch zu wirksamen Antiarrhythmika.
Aufstieg, Absturz, Rückkehr
Fleckensteins Entdeckung führte relativ schnell zu marktreifen Medikamenten. Verapamil und Nifedipin kamen in den 1970ern auf den Markt, Diltiazem folgte. Anfangs galten die Präparate als Durchbruch in der Hochdrucktherapie.
- 1960er
Albrecht Fleckenstein beschreibt das Wirkprinzip des Calciumantagonismus an Verapamil und Nifedipin in Freiburg.
- 1970er
Markteinführung von Verapamil, Nifedipin und Diltiazem. Breiter Einsatz bei Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit.
- Mitte 1990er
Krise: Kurzwirksame Nifedipin-Kapseln senken den Blutdruck zu schnell und zu stark. Studien zeigen erhöhte kardiovaskuläre Komplikationen. Verordnungen brechen ein.
- 1990er / 2000er
Große Endpunktstudien (HOT, SYST-EUR, INSIGHT) belegen: Langwirksame Varianten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sind sicher und wirksam. Rehabilitation der Substanzklasse.
- Heute
Amlodipin ist Standardmedikament. Einmal täglich, 24-Stunden-Wirkung, geringe Blutdruckschwankungen. Calciumantagonisten gehören wieder zu den meistverordneten Antihypertensiva weltweit.
Das ist die zentrale Lehre aus dieser Geschichte: Das Problem der 1990er war keine Schwäche des Wirkprinzips, sondern eine Frage der Galenik. Zu schnelle Freisetzung, zu abrupter Druckabfall. Mit retardierten Formulierungen, die den Wirkstoff über Stunden gleichmäßig abgeben, ist dieses Problem gelöst.
Drei Klassen mit unterschiedlichen Schwerpunkten
Calciumantagonisten sind keine homogene Gruppe. Ihre chemische Struktur bestimmt, wo im Körper sie bevorzugt angreifen.
- Klasse I
Dihydropyridine
Wirken vorwiegend an den Gefäßen. Senken den Blutdruck durch Vasodilatation der Arteriolen. Kaum direkter Herzeffekt.
Amlodipin, Nifedipin, Felodipin, Lercanidipin
- Klasse II
Phenylalkylamine
Wirken stark auf Herzmuskel und Erregungsleitung. Negativ inotrop, chronotrop und dromotrop. Eingesetzt bei Arrhythmien.
Verapamil
- Klasse III
Benzothiazepine
Zwischenstellung: Wirkt sowohl gefäßerweiternd als auch auf die Herzleitung. Günstigstes Nebenwirkungsprofil aller drei Klassen.
Diltiazem
Dihydropyridine sind heute die am häufigsten verordnete Klasse. Unter ihnen gilt Amlodipin als Referenzsubstanz, weil es langsam anfluten, lange wirken und die Herzfrequenz nicht beeinflussen.
Wofür Ärzte Calciumantagonisten verordnen
Die Hauptindikation ist arterieller Bluthochdruck, Hypertonie. Daneben decken Kalziumkanalblocker ein breites Spektrum an Herz-Kreislauf-Erkrankungen ab:
- Stabile Angina pectoris und koronare Herzkrankheit durch Senkung des myokardialen Sauerstoffbedarfs
- Herzrhythmusstörungen (tachykardes Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardien) durch Verapamil und Diltiazem
- Prinzmetal-Angina, also vasospastische Anfälle der Herzkranzgefäße ohne atherosklerotische Ursache
- Raynaud-Syndrom, Gefäßkrämpfe in den Extremitäten durch Kälte oder Stress
- Pulmonale Hypertonie, erhöhter Druck im Lungenkreislauf
- Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung durch Nimodipin, das als einziger Calciumantagonist die Blut-Hirn-Schranke überwindet
- Tokolyse in der Geburtshilfe, Hemmung vorzeitiger Wehen, ohne den mütterlichen Blutzucker zu erhöhen
Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
Wie wirksam Calciumantagonisten als Blutdrucksenker tatsächlich sind, hat die Cochrane-Stiftung 2018 in einer großen Metaanalyse klinischer Langzeitstudien zusammengefasst. Die Zahlen sprechen für sich:
34 → 19 Schlaganfälle pro 1.000 Patienten, unbehandelt vs. behandelt
80 → 57 Herz-Kreislauf-Ereignisse pro 1.000 Patienten (Cochrane 2018)
Trotz guter Verträglichkeit gibt es Nebenwirkungen, die vor allem zu Therapiebeginn auftreten:
- Periphere Ödeme an Knöcheln und Unterschenkeln, häufigste Nebenwirkung der Dihydropyridine
- Flush und Kopfschmerzen als Reaktion auf die Gefäßerweiterung
- Reflektorische Tachykardie bei Dihydropyridinen, weil der Körper den Druckabfall mit erhöhter Herzfrequenz kompensiert
- Magen-Darm-Beschwerden bei einem Teil der Patienten
Kritische Wechselwirkungen
Verapamil und Diltiazem dürfen nicht oder nur unter engmaschiger Kontrolle zusammen mit Betablockern eingenommen werden. Die Kombination kann zu bradykarden Herzrhythmusstörungen bis hin zum AV-Block führen. Grapefruitsaft hemmt das Leberenzym CYP3A4 und verlangsamt dadurch den Abbau von Nifedipin deutlich, was den Blutdruckeffekt unkontrollierbar verstärkt. Wer Nifedipin nimmt, sollte Grapefruitsaft konsequent meiden.
Für die Kombinationstherapie empfiehlt die Europäische Gesellschaft für Kardiologie seit 2018 die Kombination von Calciumantagonisten mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten (Sartanen). Diese Paarung gilt als besonders wirksam und für Patienten mit diabetischer Nephropathie gut belegt.
Was Verapamil mit Typ-1-Diabetes zu tun hat
Phase-3-Studie, JAMA 2023
Eine Phase-3-Studie, die Anfang 2023 im Journal of the American Medical Association publiziert wurde, zeigt: Verapamil kann bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes die verbleibende Insulinproduktion der Betazellen über mindestens ein Jahr erhalten. Weniger Insulinbedarf, weniger Hypoglykämien.
Der Mechanismus dahinter: Calciumkanalblocker hemmen die Expression von TXNIP, dem Thioredoxin Interacting Protein. Dieses Protein fördert oxidativen Stress in den Betazellen des Pankreas und beschleunigt so deren Zerstörung durch Autoimmunreaktionen. Der Effekt wird aktuell in Studien mit Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes weiterverfolgt.
Zu diesem Forschungsstrang passt eine weitere Erkenntnis: Eine Kombinationstherapie von Calciumantagonisten mit ACE-Hemmern zeigt positive Effekte speziell bei Patienten, bei denen Diabetes mellitus bereits zu Nierenschäden geführt hat. Für diese Gruppe gilt die Kombination heute als ein bevorzugter Therapieansatz.
Albrecht Fleckenstein hat in Freiburg eine Substanzklasse beschrieben, deren Möglichkeiten fünf Jahrzehnte später noch nicht ausgeschöpft sind. Calciumantagonisten wurden einmal fast aufgegeben, weil eine Formulierungsfrage falsch gelöst war. Was in den 1990ern wie das Ende einer Wirkstoffklasse aussah, war am Ende ein Umweg. Und der Wirkstoff, der gerade Typ-1-Diabetes-Studien besteht, ist derselbe, den Fleckenstein damals als erstes untersucht hat: Verapamil.
